新发突变是生物进化的原料之一。针对新发突变的研究，对深入理解生物进化历程和遗传疾病发生机制具有重要意义。然而，当前研究主要聚焦于人类和少数模式物种中，其他物种的突变机制仍处于未知状态，缺乏物种间的比较已成为探索新发突变决定因素的主要瓶颈。犬科动物是唯一缺失重组关键基因PRDM9基因的哺乳动物，这极有可能致使其突变景观显著有别于其他物种。家犬经过近代人工育种形成了200个以上品种，它们在遗传、体型、外貌和行为等方面具有显著多样性，这为研究生命史特征，如寿命、发育速度，对突变累积的影响提供了天然条件。因此家犬是极佳的新发突变研究模型，但目前家犬这一领域的研究仍是空白。中国科学院昆明动物研究所研究员王国栋领导的国际团队，对43个犬种390个亲子三联家系共643个个体，进行了高深度（50X）全基因组测序与分析，共检出了8312个新发突变，估算出家犬每代每碱基的生殖系突变率约为4.89×10-9。这是目前最精确的家犬突变速率，团队用此重新校准了家犬驯化的重要时间节点，将狼和犬分歧时间精确到了两万三千年到三万年间。研究发现，父母年龄尤其是父亲年龄对新发突变数目有显著影响，而且犬类父源突变的年龄效应比人类要高约50%。有意思的是，犬种体型大小对突变积累动态有显著影响，这可能与它们生命史特征有关。更重要的是，研究发现了家犬基因组中CpG岛区域具有显著的高突变速率，约为基因组平均水平的2.6倍，而在人类中并未观察到此现象。通过进一步分析，研究揭示此现象和犬的重组特征而不是甲基化有关。由于家犬缺少PRDM9基因，其重组更多地集中在CpG岛等基因调控区域，进而导致此区域更易发生突变。此外，研究还发现家犬中神经发育相关基因的新发突变出现富集，并发现人类中也有这种富集，提示家犬作为神经相关疾病模型的可能性。同时，研究还鉴定出因母体DNA错配，修复基因MLH1出现突变，而导致子代出现超突变，提示子代可能由于母体携带的突变而引发突变激增或遗传疾病，这是迄今为止首次报道的母源超突变案例。研究揭示了家犬新发突变景观形成的三个关键因素，亲本年龄、生命史特征（体型）和PRDM9基因的缺失，加深了对哺乳动物基因组突变动力学的理解，为基因组演化研究提供了新思路。关键调控区域（如CpG岛）的高突变速率可能对家犬的遗传多样性和遗传疾病易感性产生影响。研究团队提供了一个新的研究范式，在PRDM9缺失的物种中，重组与突变之间的联系可能与以往认知不同，从而影响基因组的长期演化轨迹。通过跨物种对比突变模式，有望更全面地理解生物进化和遗传病发生的遗传基础，为进化遗传学和人类遗传病研究提供了新思路。相关研究成果以Determinants of de novo mutations in extended pedigrees of 43 dog breeds为题，发表在《基因组生物学》（Genome Biology）上。研究工作得到国家自然科学基金、科技创新2030-重大项目、中国科学院战略生物资源计划、云南省基础研究计划、中国西南野生生物种质资源库动物分库等的支持。论文链接