天津大学教授尉迟之光团队和加拿大英属哥伦比亚大学教授Filip Van Petegem团队等合作，首次阐明了双酰胺类药剂与鱼尼丁受体结合的结构基础，为进一步理解双酰胺的作用机理以及抗药性产生的机制提供了重要理论依据。8月17日，《自然—化学生物学》在线发表了相关研究成果。
　　双酰胺类杀虫剂是目前市场上最受欢迎的杀虫剂品种之一，可以控制众多鳞翅目和鞘翅目农业害虫。然而随着双酰胺类杀虫剂的大范围使用，在全球多个国家和地区已发现抗药性超过千倍的害虫种群。因此，理解双酰胺作用机理和害虫抗药性产生的机制、针对性开发新型绿色杀虫剂已迫在眉睫。
　　在该研究中，团队成功解析了分辨率为3.8?魡的氯虫苯甲酰胺与鱼尼丁受体复合物冷冻电子显微镜结构。结构清晰揭示出氯虫苯甲酰胺结合在通道的电压感受功能域朝向细胞质一侧的口袋。药剂通过拉动S4-S5链接螺旋，引起离子通道孔区的开放，从而造成钙离子的持续释放，促发肌肉麻痹，达到杀虫效果。
　　有趣的是，4个已知的抗性突变都围绕在药剂结合口袋的附近，却以两种截然不同的形式影响药物的结合：一类突变造成空间位阻，阻止药剂的进入和结合；而另一类突变通过减少氨基酸侧链与药剂的接触，降低药剂分子与受体结合的亲和力。
　　研究人员进一步通过细胞荧光实验、突变果蝇实验和定量计算分析，验证了氯虫苯甲酰胺与靶标蛋白鱼尼丁受体结合的方式；同时明确了对靶标害虫选择性起关键作用的氨基酸残基，阐明了氯虫苯甲酰胺高物种选择性的分子基础，并提出了进一步降低双酰胺蜜蜂毒性的潜在方案。实验还预测了另一类重要双酰胺类药剂氟苯虫酰胺的作用模式，两类双酰胺类药剂作用在受体上相近的结合位点，但结合方式却不尽相同。
　　研究人员探索了双酰胺类药剂对带有疾病突变的鱼尼丁受体的活性，提出了针对双酰胺结合位点设计药物治疗肌肉疾病和心脏疾病的新思路。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-020-0627-5