华东师范大学李大力课题组研发出系列超高活性胞嘧啶碱基编辑器，这一系列新的基因编辑技术针对碱基突变引起的遗传疾病，展示出基因治疗的巨大潜力。该研究成果近日发表于《自然—细胞生物学》。
　　胞嘧啶脱氨酶与nickase Cas9（D10A）融合而成的胞嘧啶碱基编辑器（CBE），具有更加安全、高效、精准的特点，在基因治疗、农作物遗传育种、药物筛选等领域展示了广泛的应用前景。是否有新的策略可以提高编辑活性而又能扩增靶向碱基的范围，一直是碱基编辑器优化的难点。
　　“超高活性碱基编辑技术基本解决了上述问题，有望成为遗传疾病治疗的首选碱基编辑器。”该课题组首席科学家李大力告诉《中国科学报》。
　　研究人员发现，将Rad51蛋白的单链DNA结合结构域融合到Cas9与脱氨酶之间，能极大提高CBE的编辑活性，拓宽编辑窗口，因此将其命名为超高活性胞嘧啶碱基编辑器。类似的还改造出具有更宽的编辑窗口和更高活性的hyA3A-BE4max，以及能更高效识别TC碱基模块中的胞嘧啶而不引起其他胞嘧啶突变的hyeA3A-BE4max。
　　“以hyeA3A-BE4max为例，在所检测的靶点中，特定位点的编辑活性最高提高了257倍。”李大力说，“通过胚胎显微注射，能在胚胎中精确改变单个碱基，直接获得杜氏肌营养不良（DMD）小鼠模型，平均效率提高了近60倍。”
　　此外，hyeA3A-BE4max在β地中海贫血的治疗中也展现了显著优势。一系列实验表明，这一新编辑器具有非常高的精确性，没有检测到明显的DNA和RNA脱靶，证明了新编辑工具用于基因治疗的巨大潜力。
　　专家表示，该碱基编辑新工具的开发，有望为基因治疗提供自主研发的新工具，提升遗传疾病基因疗法精准性和长效性。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-020-0518-8