上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士团队与合作者，在国际上首次成功解析了分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“药靶—药物”三维结构，首次揭示了一线抗结核药物乙胺丁醇作用于该靶点的精确分子机制，为解决结核病耐药问题、研发新型抗结核药物奠定了重要基础。近日，该研究论文在线发表于《科学》。
　　结核病是全球十大致死疾病之一，是单一传染病中的“头号杀手”。目前，治疗结核病的一线药物均为上世纪40~60年代开发，耐药性问题日趋严重，给结核病防治和公共卫生安全带来了前所未有的压力。因此，针对抗结核药物靶点的研究以及新药的研发迫在眉睫。结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，其细胞壁极为特殊，主要成分包括分枝菌酸（MA）、阿拉伯半乳聚糖（AG）、肽聚糖（PG）和脂阿拉伯聚糖（LAM）等，对结核菌起到天然保护作用。当前使用的一线抗结核药物异烟肼、乙胺丁醇等均是通过抑制细胞壁合成发挥作用的。研究表明，乙胺丁醇靶向参与AG和LAM合成的阿拉伯糖基转移酶EmbA、EmbB和EmbC。但是自该药物问世以来，其分子机制一直未被解开，也就无法对乙胺丁醇这一“传统老药”进行更新换代，以解决其日益严重的耐药性问题。
　　饶子和团队长期以来致力于针对结核病重要靶点的研究及新药开发。研究团队相继克服了蛋白样品不表达、晶体衍射分辨率差、相位解析困难、底物难以合成、活性检测体系缺失等诸多难题，最终利用X射线晶体学技术和冷冻电镜三维重构技术，成功解析了EmbA-EmbB、EmbC-EmbC分别与底物（阿拉伯糖供体和二糖）和药物乙胺丁醇复合物的结构，破解了困扰研究人员长达半个多世纪的抗结核药物机制难题。
　　结构研究表明，EmbA和EmbB以异源二体形式，而EmbC以同源二体形式发挥生理功能。而且，参与细胞壁MA合成的AcpM蛋白结合于每个Emb蛋白的胞内侧，分别形成两种复合体。研究还分析了阿拉伯糖供体和二糖在活性位点的精确结合方式。进一步研究发现，乙胺丁醇与EmbB和EmbC的结合位点，分别占据了催化氨基酸Asp两侧的底物结合位置，从而同时阻断了阿拉伯糖供体和受体的结合，最终抑制了细胞壁AG和LAM的合成。通过分析乙胺丁醇临床耐药突变位点，团队成员发现大部分位点均位于EmbB和EmbC的药物结合位置附近。相关位点氨基酸的突变可直接或者间接影响到乙胺丁醇的结合，因此需要在新药设计时考虑避免这些位点的空间影响。以上研究成果将为乙胺丁醇的优化和靶向Emb蛋白的新药开发奠定坚实的结构理论基础。
　　相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aba9102
　　（原载于《中国科学报》 2020-04-28 第1版 要闻)